Serpa era já povoada antes do domínio dos Romanos, contudo foram estes que fomentaram o desenvolvimento do concelho, em especial a nível agrícola. Em 1166, Serpa foi conquistada aos mouros por D. Afonso Henriques, tendo sido perdida por várias vezes nas constantes lutas da Reconquista.
Foi definitivamente constituída como concelho por D. Dinis, que também mandou reconstruir o seu castelo e cercar Serpa por uma cintura de muralhas, em 1295.
Em 1513, Serpa recebe carta de foral de D. Manuel que, antes de ser rei, tinha sido senhor de Serpa. Este foral pouco fala da organização e da atividade política e social do concelho. Insiste principalmente na carga fiscal. De qualquer modo, a leitura do foral manuelino sugere que Serpa era, no início do século XVI, um povoado onde persistia a pastorícia como atividade de grande relevância, mas em que o artesanato e a atividade comercial atingem um alto nível desenvolvimento.
A sua localização, próxima da fronteira espanhola, acarretou graves problemas para o desenvolvimento deste concelho. Com as guerras da Restauração, Serpa ficou quase completamente destruída, nomeadamente a sua fortaleza.
Em 1674, o príncipe regente e futuro rei, D. Pedro II, confere à vila o título e os privilégios de “Vila Notável”, justificados pelo número de moradores (mais de 1500), pela nobreza das gentes, saindo dela muitos homens insignes, tanto nas letras como nas armas, e pela posição militar estratégica que ocupava.
Serpa foi elevada à categoria de cidade através da lei n.º 71/2003 de 26 de Agosto.[11]